Evaluación de riesgos de agentes cancerígenos: ¿Vamos hacia un nuevo enfoque? (2ª parte)

La misma problemática se presenta durante la evaluación de las sustancias cancerígenas a efectos de su registro y autorización bajo el REACH o su clasificación bajo el CLP. El Reglamento REACH, en su anexo I, párrafo 6.5, establece que "para los efectos en las personas [...] para los cuales no sea posible determinar un DNEL [... ], se llevará a cabo una evaluación cualitativa de la probabilidad de evitar los efectos al implementar el escenario de exposición".

Con el fin de hacer este concepto más preciso ECHA desarrolló el concepto de nivel de efecto mínimo derivado (DMEL), en el documento de orientación sobre IR y CSA capítulo R.8 "Caracterización de la dosis [concentración]-respuesta para la salud humana". En la página 6 de este documento el DMEL se define como  "un valor de referencia relacionado con el riesgo que debería utilizarse para mejorar las medidas de gestión de riesgo" de las sustancias para las que no se puede obtener un DNEL, es decir, para los mutágenos/carcinógenos para los que se supone que no se puede establecer un nivel de "no efecto" (porque no tienen valor límite o porque éste no pueda determinarse). 

ECHA sugiere un enfoque basado en el riesgo, en la Guía del capítulo R.8, pero le falta un componente esencial: establecer un nivel de riesgo de cáncer, tolerable o aceptable. Por definición, para carcinógenos y mutágenos no puede deducirse una dosis sin dicho riesgo de cáncer teórico, ni tampoco puede determinarse un DMEL. Los documentos de orientación de la ECHA no indican qué riesgo de cáncer aceptable debe ser utilizado en la derivación del DMEL.

La revisión 2.1 de la parte B de la Guía del capítulo R.8 "Guía sobre la Derivación de DNEL/DMEL a partir de Datos Humanos" recoge ya esta problemática de la siguiente manera: "El establecimiento de nivel de riesgo de referencia  para el DMEL claramente es una cuestión social que necesita consenso político. Aunque no existe legislación UE que establezca el nivel de riesgo tolerable para carcinógenos, se han establecido y utilizado niveles de riesgo en diferentes contextos (véase APÉNDICE R. 8-14 para varios valores previamente aplicados dentro y fuera de la UE). En un futuro, debería desarrollarse tal legislación UE para establecer un nivel de riesgo tolerable, puesto que valores DMEL necesitan obtenerse sobre esta base".

Mientras ECHA no se defina, esta decisión se traslada a las empresas que registran las sustancias que comunicarán DMEL, ya que muchos solicitantes pueden creer que están obligados a comunicar un DMEL, en la ficha de datos de seguridad (FDS) y lo harán en base a  riesgos de cáncer diferentes y arbitrarios. Los valores DMEL ya se han presentado dentro de los expedientes de registro y es de esperar que se presentarán en las solicitudes de autorización. En un futuro próximo, los responsables de evaluar los expedientes se enfrentarán a  DMEL.

Por el contrario, en el caso de la evaluación de riesgos de carcinógenos y mutágenos que presentan efectos límites puede determinarse un valor DNEL. Para disponer de un criterio lógico en que basar la evaluación del riesgo de cáncer, se ha propuesto una clasificación de carcinógenos en dos categorías, a saber, genotóxicos y variedades no genotóxicas. El término "agente carcinógeno genotóxico" indica un producto químico capaz de producir cáncer por alteración directa del material genético de las células diana, mientras que "carcinógeno no genotóxico" representa un producto químico capaz de producir cáncer por algún mecanismo secundario no relacionado directamente con el daño de genes.

Esta clasificación ha permitido excluir diversos carcinógenos específicos del grupo de productos químicos con riesgo potencial de cáncer en seres humanos. Sin embargo, el término "agente carcinógeno no genotóxico" puede dar la falsa impresión de que los agentes carcinógenos que se ha demostrado ser negativos para la mutagenicidad en una serie de ensayos pueden ser inofensivos para los humanos. Debe tenerse en cuenta que no se han establecido criterios bien definidos para esta clasificación, debido a insuficiente información disponible sobre los mecanismos de acción de los carcinógenos no genotóxicos.

A día de hoy, aún no existe consenso científico internacional sobre cuál es el mejor enfoque para la evaluación de riesgos de las sustancias que son genotóxicas y carcinógenas. El Comité Científico de Límites de Exposición Profesional (SCOEL) europeo estableció 4 grupos de cancerígenos de acuerdo al siguiente esquema.

Grupo (A): carcinógenos genotóxicos sin umbral o límite, para una evaluación del riesgo a baja dosis  el modelo lineal sin umbral (LNT) parece apropiado. La regulación de estos productos químicos (gestión de riesgos) puede basarse en el principio ALARA ("tan bajo como sea razonablemente alcanzable"), viabilidad técnica y otras consideraciones socio-políticas.

Grupo (B): carcinógenos genotóxicos, para los que la existencia de un límite no se puede apoyarse científicamente en la actualidad. En estos casos, el modelo LNT puede utilizarse como una hipótesis por defecto, en base a la incertidumbre científica.

Grupo (C): carcinógenos genotóxicos con un límite práctico, ya que con el apoyo de estudios sobre los mecanismos y/o toxicocinética,  para los que existen límites de exposición basados ​​en la salud ya que puede establecerse un NOAEL (nivel de no observado efecto adverso). Se supone que existen niveles de exposición a estas sustancias, por debajo de las cuales la incidencia de cáncer no aumenta (umbrales biológicos  en dosis-respuesta). La presencia de umbrales ha sido observada en el proceso de formación de tumores, p.e. mutaciones. Esta suposición está basada en la existencia de un mecanismo de defensa celular que a cierta dosis el agente no aumenta más la tasa de mutación espontánea.

Grupo (D): carcinógenos no genotóxicos y carcinógenos no reactivos con el ADN, para estos compuestos un verdadero ("perfecto") límite se asocia con un NOAEL claramente fundamentado. Los mecanismos mostrados por los promotores tumorales, los venenos del huso mitótico, los venenos de la topoisomerasa II y hormonas son ejemplos típicos de esta categoría.

A modo de resumen:

1. se pueden deducir límites de exposición de profesional basados en datos de salud, y por consiguiente se pueden obtener valores DNEL,  para los carcinógenos de los grupos C y D; mientras que 
2. para los carcinógenos de los grupos A y B, al no existir de facto umbrales de no efecto, se debe derivar un valor DMEL que permita estimar el riesgo residual tras implementar las medidas de gestión del riesgo propuestas. 

Esta situación se plantea en un marco dinámico en que, por un lado, está abierto el debate científico sobre el encuadramiento de los carcinogénicos en los grupos de con o sin umbrales de efecto y, en consecuencia, cuándo se debe derivar un DNEL o un DMEL, mientras se está produciendo un progreso sustancial en la incorporación de nuevos tipos de datos mecanicistas en estos procedimientos reglamentarios, y por otro, se demanda una decisión política sobre un nivel de riesgo de cáncer teórico, tolerable o aceptable, que se utilizaría en la derivación de los valores DMEL. Los expedientes de registro ya presentados contienen valores DMEL obtenidos a partir de diferentes niveles de riesgo, en un estudio reciente de BAuA en 19 expedientes de registro examinados encontró que 7 habían sido obtenidos a partir de un nivel de riesgo de cáncer de 10^-3, 2 a partir de 10^-4, 9 a partir de 10^-5 y 1 a partir de 10^-6.

Finalmente el principio de minimización no está suficientemente destacado en los documentos guía hasta el momento. Actualmente, de acuerdo con el concepto DMEL, no hay necesidad de una acción adicional, si el DMEL se cumple. No exige minimizar la exposición tanto como sea posible, aunque hay un riesgo de cáncer residual al nivel DMEL.