¿Solamente la dosis sigue haciendo que una cosa sea o no veneno?

El estudio de los efectos tóxicos de los alteradores (disruptores) endocrinos, está poniendo en cuestión las bases mismas de la toxicología. Los DE son agentes químicos que proceden del exterior del organismo (xenobióticos) y pueden actuar como falsas hormonas o interferir con ellas. Más concretamente la OMS define un disruptor endocrino como: Una sustancia exógena, o mezcla de sustancias, que altera las funciones del sistema endocrino y consecuentemente causa efectos adversos para la salud en un organismo intacto o su progenie 

Un cambio en el nivel en sangre de una hormona supone "disrupción" cuando el resultado es que la hormona no se libera en el tejido y receptor destino o se libera inadecuadamente. Esta disrupción no se produce siempre, lo hace en función del tipo de receptor, del tipo de célula o tejido y del momento de su ciclo vital. Los DE interactúan con nuestro organismo mediante diferentes mecanismos y producen alteraciones de nuestra función endocrina, que coordina el desarrollo y función de nuestros tejidos. El momento más crítico de esta actuación anómala se produce durante el desarrollo de los seres vivos, en general, y del ser humano en particular, cuando los sistemas son inmaduros. Si se produce durante la diferenciación celular provocará efectos permanentes, cambios en el DNA.

La toxicología moderna, desde que Paracelso acuñó su célebre frase: "Todas las cosas son veneno y nada es inocuo, sólo la dosis hace que una cosa sea veneno", se basa en el hecho probado de que la magnitud del efecto tóxico depende de la dosis administrada. El problema que presentan los DE es que no siguen este patrón común. Los niveles de acción de las hormonas en el organismo son muy bajos y, según parece, los DE sólo actúan como hormonas a dosis muy bajas. A dosis más altas no producen sus efectos característicos, como ocurre también con algunos medicamentos y como muestra la fotografía, presentada en el trabajo de Pete Myers, Ph.D., y Wendy Hessler. Esto significa, por otra parte, que como toda la reglamentación actual sobre sustancias, biocidas, cosméticos y alimentos está diseñada de acuerdo al principio paracélsico, se ensayan a unas dosis que no permiten descubrir este tipo de efectos y, realmente, no sabemos todo lo que nos hemos dejado atrás.

Mientras que la exposición en el útero a 100 ppb del medicamento estrogénico dietilestilbestrol (DES) hace que los ratones adultos sean flacos, la exposición a una cantidad mucho menor, 1 ppb, provoca un obesidad grotesca. La fotografía compara un animal de control (izda) con un animal expuesto a una cantidad muy pequeña de DES (dcha).

Fotografía de Retha Newbold , NIEHS

Con motivo del estudio de estos efectos, la toxícología se enfrenta, hoy día, a uno de sus más difíciles retos: el estudio de los efectos tóxicos a bajas dosis. Y no es que las bajas dosis estuvieran al margen de la investigación toxicológica hasta ahora, sino que no ha sido nada habitual la investigación de efectos por debajo de las dosis utilizadas normalmente en los estudios toxicológicos, es decir por debajo del NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). 

En la figura, en la parte de la derecha, se muestra una curva dosis-respuesta de una sustancia, obtenida según los principios toxicológicos, que guían los ensayos realizados de acuerdo con el Reglamento CLP y que permite obtener los parámetros toxicológicos más representativos NOAEL, BMD, LD50, LD50, T25, BMD(L)10, etc. A paritr de estos parámetros se obtendrán los VLA, DNEL o DMEL. En la parte de la izquierda, de la misma figura, se muestra el resultado de un ensayo realizado con la misma sustancia a bajas dosis, por debajo del NOAEL, que provocó una respuesta (actividad androgénica) no observada a dosis más elevadas, por encima del NOAEL.  

Otra observación que puede hacerse en la misma figura es que la curva dosis-respuesta no sigue un patrón habitual. En toxicología clásica, la determinación de la cantidad de un compuesto, llamada dosis, que produce una respuesta, por lo general algún tipo de efecto sobre la salud, es ardua y consume mucho tiempo. Para entender cómo están relacionados dosis y efectos, los toxicólogos exponen a los animales, tejidos o células a cantidades variables de los agentes objeto de estudio. A continuación, examinan cómo responde el individuo a la exposición. Los resultados de los ensayos se plasman en curvas dosis-respuesta. Estas curvas muestran siempre una relación monotónica, cuando aumenta la dosis también lo hace el efecto y, recíprocamente, cuando disminuye se reduce el efecto. Las relaciones o curvas monotónicas pueden ser lineales, o no, pero su pendiente siempre será positiva.

El tipo de efectos observados, se manifiestan con mayor probabilidad o mayor potencia a altas dosis y sus relaciones dosis-respuesta siguen una función monotónica. Esto significa también que los ensayos a altas dosis se manifestarán más rápido y con mayor fiabilidad. Sin embargo, algunas sustancias como ciertos medicamentos y los DE no se comportan de esta manera, por el contrario, presentan curvas no motónicas, la pendiente en alguna zona del intervalo de dosis es negativa, es decir la respuesta disminuye a medida que aumenta la dosis. Las curvas no monotónicas pueden tener forma de "U" o de "U" invertida. Las hormonas presentan este comportamiento. Y según el trabajo "Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses", publicado en marzo de 2012 en Endocrine Reviews, cuando existen curvas dosis-respuesta no monotónicas, los efectos observados a bajas dosis no pueden predecirse a partir de los efectos a altas dosis.   

Otra cuestión que queda por resolver es que la comunidad científica, toxicólogos y endocrinólogos, se ponga de acuerdo sobre lo que se considera efecto adverso a baja dosis. Esto es necesario para determinar  cuando existe evidencia epidemiológica del efecto adverso, tal que relación de sexos, peso del útero, comportamiento sexual,  etc. 

Los efectos sobre los seres vivos

Los posibles efectos de estas sustancias sobre los seres vivos son múltiples, comprenden daños al sistema reproductor: cáncer de ovarios y testículos, disminución de la calidad del semen, reducción de la fecundidad; daños congénitos; daños en órganos hormono-dependientes: cáncer de mama, de próstata, de testículos y de tiroides; alteraciones metabólicas y trastornos del sistema neuro-inmunológico.

"Se sabe, también, que del momento y duración de la exposición, depende la gravedad de sus efectos, principalmente peligrosa durante el embarazo, lactancia, infancia y pubertad. Los efectos son distintos sobre el embrión, el feto, el organismo perinatal o el adulto y si actúan durante un periodo crítico, como por ejemplo en los primeros estadios de la vida, caracterizados por una rápida diferenciación celular y organogénesis, producen lesiones irreversibles", sostuvo la experta Marieta Fernández, profesora de la Universidad de Granada, durante un seminario organizado por ISTAS sobre estos tóxicos, realizado en Madrid el pasado 28 de noviembre. Los efectos de los disruptores, agregó, pueden aparecer no inmediatamente después de la exposición y las consecuencias "se manifiestan con mayor frecuencia en la progenie que en el progenitor expuesto". La bioacumulación de disruptores endocrinos ambientales o "xenobióticos", puede ser la causa de diversas enfermedades en el hombre aún por determinar, añadió.

El futuro escenario regulador de los DE

Los disruptores endrocrinos son en general sustancias químicas que se incorporan tanto a cosméticos como pesticidas. Suelen ser componentes relativamente fáciles de sustituir o eliminar. Los mas frecuentes son parabenos, bisfenol A y ftalatos.

La Comisión Europea, que cuenta con un panel de expertos, "ED Expert Advisory Group-EAG" sobre disruptores endocrinos, dentro de la Estrategia sobre DE, adoptará criterios científicos para la determinación de las propiedades de los DE antes del 13 de diciembre 2013 en las legislaciones sobre Plaguicidas y sobre Biocidas. Antes, el 1 de junio de 2013, la CE realizará una revisión del artículo 138 del REACH para decidir si se toman en cuenta los últimos conocimientos científicos para ampliar el ámbito de artículo 60 (3) para sustancias identificadas según el artículo 57 (f) como poseedoras de propiedades de disrupción endocrina. Como consecuencia de esta revisión la CE podrá presentar iniciativas legislativas.

Finalmente, si la comunidad científica acuerda criterios para identificar a las sustancias con propiedades de disrupción endocrina, a más tardar el 11 de enero de 2015, la CE revisará la legislación sobre Cosméticos.

Más información sobre los DE en las presentaciones del reciente taller 'Low Dose Effects and Non-Monotonic Dose Responses for Endocrine Active Chemicals', realizado en Berlin, el 12 de setiembre pasado.